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管轶：要做好应对新冠变异病毒的长期准备
The following article is from 科思 Author 明来 范艳春
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广州及附近地区的疫情重现，引发国内对新冠病毒的再度关注。
截至6月14日24时，广州新增1例境内新冠肺炎确诊病例，4例境外输入确诊病例；深圳新增1例境内确诊病例，3例境外输入确诊病例。其中深圳1名机场流调人员确诊，密切接触者87人。
今年以来，从英国变异病毒开始，到印度、南非等国出现变异毒株，新冠病毒的变异越来越成为不可忽视的问题。
5月27日，笔者在汕头大学采访了著名传染病学家管轶。他认为，新冠病毒与人类社会长期共存已经是个大概率事件，必须重视对新冠病毒变异可能性的监测和研究，并呼吁各国政府、科研机构以及其他社会组织做好长期应对新冠病毒的准备。
编辑 | 范艳春
采访
问：管教授，您最近研究和关心问题是什么？
管：我最近关注的问题是，新冠作为一个常见病原体长期流行是个大概率事件。新冠的病死率目前来看，大概是季节性流感（甲流或者乙流）的十到五十倍。如果每年按这个速度去收割人类，人类的平均寿命都会缩短。这个病毒比流感毒性强很多，目前临床还没有特效药，大家盼星星盼月亮都只能盼着好疫苗。这样厉害的病毒，如果长期流行会遇到什么问题，怎么应对它？这会是我们人类社会的长期挑战。
问：人类要跟新冠病毒长期相处的话，最需要重视的问题是什么？
管：单刀直入地讲，面临的首要问题就是这个病毒会突变。
问：目前首要的应对措施是什么？
管：现在全世界对病毒突变的概念都没有统一，英国株、南非株、印度株……还有谣传印度有几百种突变上千种突变。现在不但老百姓，连科学界对病毒变异的认定都没有共识。
其实主要变异株（major variants）是有科学定义的。举例来说，把一个人身上的病毒提取出来培养，从肺部和胃部等身体不同部位提取的病毒，都可能有0.01%或者0.001%的不同。这个有专门的术语，叫做准种（quasispecies）。那是不是能够把一个人身上的不同病毒都叫做突变株呢，这就是一个问题对不对？病毒就是靠这样的差异，来适应宿主，适应不同的部位。
因此我第一个建议是全世界建立一个统一的鉴定标准，认定病毒主要突变株。有了这个统一的主要变异株认定，药企才可以根据这个标准来研发药物。你研究张三，你研究李四，再一个人研究王五，再来比较药物的有效率，不是很好笑吗？所以要先建立主要突变株的鉴定系统。现在大家都抢着在做药，基础的标准没制定。主要变异株的认定，跟疫苗药物的选拔，用什么做疫苗，有直接关系。比如印度的变异株一出现，中国的国药科兴，美国的辉瑞、Modena，对新出现的变异株有没有保护率？
讲有保护率的也好，没有保护率也好，首先要有科学实验证明，其次要有系统可以预判。就是说，我们选拔的疫苗，根据不同地区变异株的不同，世界卫生组织应该建立一个系统（体系）来统一认定。不然东家做一个，西家做一个，用到人身上以后的效果，会直接关系到下一个季节，下一波病毒疫情的控制问题，这是个很专业的问题，无关政治正确。
以流感为例，我是世卫流感疫苗选定株委员会的成员，几十年了。有些流感病毒的前线疫苗是要强制性使用的，必须要用世卫组织选定的疫苗。每年会举行两次会议，一次是北半球流行的病毒，一次是南半球流行的病毒。就是因为掌握这个体系的标准，目前世界五大药厂占据了94%的流感疫苗生产量。我们国家有9家生产流感疫苗的厂家，年产量只有3000万支，流感疫苗这么容易生产，产能严重不足。面对新冠病毒，目前世界的疫苗产能还是严重不足的，中国也需要提前思考这个标准和产能的问题。
另一个方面，没有确定主要变异株，就不能及时应对疫苗失效的问题。疫苗实验、研发，审批、生产，分配、运输，打到老百姓身上需要时间。今年就要针对性地准备明年的疫苗，这个时间是要精心计算的，如果跟不上病毒变异的脚步，疫苗的保护效果就会大幅降低，病毒危害会扩大。
问：病毒变异的话有哪些可能性呢？怎么根据变异来预先研发药物呢？
管：第一个可能是，主要抗原决定簇的改变——点突变的累积（Spike gene or protein）。由于S蛋白的突变，现有的治疗性单克隆抗体，就是特朗普用的那种，几天就可能失效，演变成免疫逃避。那就要更新抗体，尽快地应用到临床治疗去救人。这就要求建立一个新的药物审批系统，如果按照现有的系统，一步步审批，可能等你审批生产，病人已经死了。
其次病毒会随着药物投入大面积的使用形成耐药性。这就要及时地做好对耐药株的鉴定。有的化学药物，比如抗流感的达菲很有名，但达菲的使用会出现很大的问题。抗病毒的药为什么难研发，是因为病毒劫持我们的细胞作为它的繁殖场所。药物要作用病毒，一定是先作用到我们自己的细胞，干扰它的生物新陈代谢途径，副作用比较大。RNA类病毒比如流感，它一用药，比如说达菲，第一天检查病人所有病毒都是敏感的，第二天检查就有部分病毒变得耐药了，如果用到一个礼拜，这个病人还没痊愈的话，病毒就已经全部耐药了。如果在一个城市用半年，大家都用，那么这个病毒就完全耐药了。这是个蛮大的问题，药企研发新药周期可能长达8、9年，投入资金是50亿美金，但是用了不到半年全部耐药，成本都收不回。
那么怎么在基因水平、病毒学水平认定它的耐药性？怎么合理使用这个抗病毒药物？目前还缺乏明确的鉴定标准。像瑞德西韦，当时有人称为神药，世卫都没有审批，美国审批了。它有没有用呢？适当时机还是有用，但是药物持续的时间不是太久，所以讲它有用也对，讲它没用也对。那怎么办呢，需要建立专业的机构去鉴定确认，这个药物它有耐药性了，大家不要用这个药了，让它歇会儿，让病毒继续变异，可能过段时间又有效了。
还有一种可能性是主要基因组的大改变（Recombinant）。这个就不是点突变，而是杂交病毒。就是有A、B两个病毒，A病毒的头接到B病毒的尾巴上去了。这样一来，病毒性情大变，已经有的疫苗和治疗性抗体可能瞬间失效。后果是会出现准大流行或者地区性严重爆发，这也是很可怕的，因为手上又没有可用的武器了。
1918年西班牙流感大爆发，当时保守估计一年多时间死了2000万人。以纽约市为例，当时人口150万，死了5万人。在1947年，就又出现了西班牙流感病毒，还是H1N1，但是死亡人数跟后来1957年H2N2的大流行，1968年H3N2的大流行差不多。（注：根据世界卫生组织数据，几次大流行全球死亡人数各为100万到400万左右。）当时很多科学家不明白，为什么这次西班牙病毒卷土重来会死这么多人，亚型和病情反应都是已知的H1N1。直到2007年才搞清楚，是因为西班牙病毒出现主要基因组大改变（Recombinant）。A病毒变异株的头接到了B病毒变异株的身体或者尾巴上，这个病毒变成了一个准全新的病毒，以前准备的疫苗都失效了。这个变异的可能性要进入我们对新冠病毒变异预测的雷达视野中。
问：可能出现的最坏情况会是怎么样？
管：未来可能出现的最坏情况是S蛋白糖基化位点的变异。那些一根根皇冠形状，手臂一样伸出来的棘突是捕捉人类细胞受体的S蛋白，冠状病毒因此而得名。目前S蛋白只是一点点地突变。如果糖基化位点变异，就会出现重组株或者杂交重组株。根据新冠病毒S蛋白的组成，我预判在10年或者20年后疫苗或抗体会完全失效。到时候找不到它，也不知道病毒会在人体内发生什么变异。
现在的甲型流感，乙型流感有部分病毒已经出现蛋白糖基化的问题。蛋白是由氨基酸构成的，糖基化就是它有些部位结合多糖，多糖是大分子的，简单地讲就是会在蛋白身上裹一层毯子。毯子一裹，你有抗体也找不到它了。前面这几招，疫苗也好，单抗也好，药物都不容易做成，这就出现很大的问题。检测都没有办法，找不到它，因为它有斗篷了。像现在的印度变异株，严防死堵还是会溜进来。这个蛋白糖基化比这个印度变异株还要厉害很多很多倍。
我做这个预判的根据是对病毒的结构分析。
流感病毒它的糖基化位点只有10个左右，我们人类每年系统地打流感疫苗，病毒大概用了3、4个位点变异，就已经变成人类对付不了的病毒。我在这个流感疫苗变异株选定委员会，外面的人就骂你，说你们选定的疫苗不准确，效果不好，今年的病人还是很多，打了疫苗也没用。他们不知道病毒已经变成这样了，抗体、疫苗也不认识病毒了。用通俗的话讲，它换了个马甲，这个马甲像斗篷一样把病毒藏起来了。流感的糖基化位点是10个左右，艾滋病大概是20到22个位点，新冠病毒的位点大概是65到70个位点，是流感的7倍。这个难度有多大，随便裹几张毯子换几个马甲，我们就抓不到它了。
问：要长期应对这些变异病毒的，哪些方面需要引起足够重视？
管：困难要预测到，不要每次都追着病毒屁股后面。很多人都是没事的时候，要一分钱都要不到，有事的时候，不要钱也塞到你怀里来，财神爷老是追着瘟神跑。我们该怎么做？天天打嘴炮没用的，天天跟人吵架也没用的。我这里对世界、对国家都呼吁一下，要预先采取措施，准备长期应对新冠病毒。可能有人讲，哎，我不知道啊，这些都是新情况啊。不对，我告诉你，情况已经在路上：明天后天，明年后年，下一个十年，下一个二十年，都在排队等着你。
一是要建立全国性的监测网络。监测才能及时发现很多变异，才有能力分析哪个是主要变异哪个是次要变异，防控好救治好。监测网络是要长期投资的，这些拿了钱的机构是要干活的，要跟国际组织接轨的。要建立这个监测网络，对疫情有预测预判和预先准备的能力。不能每次出现疫情都说，我不知道啊，突如其来的，不能这样讲。不能永远躺平在突如其来的框架下，为一切没有做的工作找借口。
二是建立制度化的专业委员会，对这些变异进行认定，建立疫苗和特殊药物评审的新机制。在去年的第一波疫情中，我国进入临床的试验药物589种，是全世界所有国家加起来总额的N倍，最后筛选有效的数量为零。这些药品委员会的专家们在干什么呢？是凭什么标准让它们进临床实验的，既浪费钱又折腾病人。把药物试验变成了口号式的，甚至是情绪发泄式的，有些甚至变成了企业割韭菜的商业利益输送渠道。所以要建立专业委员会，这个专业委员会应该是要承担法律责任的，要求委员会的专家们进行利益冲突宣誓，发现有利益输送的问题，要送交法律审判处理。
三是建立定期不定期的讨论制度，制定相关的应对政策，及时地应对病毒和疫情的发展变化。
采访手记：管轶其人
5月27日，星期四上午九点三十分，晴。
管轶的实验室座落在汕头大学里面一个小山坡上，一条弯弯曲曲的水泥道路沿着山坡通往带着铁门的院落，院子里是前后两幢四层楼的建筑物。面朝着道路方向的大楼立面竖着一排大字：汕头大学·香港大学联合病毒学研究所。
这楼是2018年建的，在汕大校园里算是比较偏僻的角落。“其实我们实验室2000年就已经在汕大建立了。”迎接我们的李利峰博士开着车经过校园时说，“我这辆车去年疫情时经常在校园里进出，保安都认识了。”
我们并没有直接去实验楼。实验楼的山坡下就是几排高大的宿舍楼，在最靠近实验楼的这排宿舍二楼，我们见到了满脸疲惫睡意未消的管轶。“管老师通常工作到早上四点钟才睡，因为夜里安静没人打扰，”李利峰说。
宿舍很简陋，可以从客厅看过去的一个卧室里除了床大概没有什么多余的家具，靠窗是厨房，摆着一排的调味料，但从灶台看好像不是经常开火做饭。
我们坐在一张老式沙发上，围着一张简单的硬木茶几，李利峰直接坐在对面的一张矮凳上。管轶用一个看起来用了好些年头的普通陶瓷茶壶泡茶，据说是很好的功夫茶，催着我们喝掉，不要浪费。“我穿着睡衣接待你们，是很少有的待遇。”管轶脸上还带着睡到半夜突然被人吵醒的懵然，也毫不掩饰因此而产生的些许怒气。
“去年1月我从武汉回来，网络上对我各种攻击，他们只是拿我当作发泄情绪的工具而已。”他审视地盯着我说，“我接受一些媒体采访，更多的媒体尤其是自媒体根本都没有采访过我，就互相抄来抄去，胡说八道，当作吸引流量的工具，根本不在意我是谁，也不关心真实的管轶是什么样的一个人，做了些什么事情，有什么贡献。”
几杯功夫茶喝下肚子，管轶稍微平和了心气，似乎是要宽慰我们：“科学家大多是怪人，性子急脾气怪，说自己认为正确的话。请你理解。”
李利峰带着我们出了宿舍，爬上短短的坡道，穿过院门，进入实验楼，路上还在跟我们解释。“管老师没睡够，脾气有点不好。”
四楼的走廊笔直到底，大部分门牌是类型不同的生物实验室，“所有的实验室和办公区域包括楼道都是24小时监控录像的，管理很严格很安全。”带领我们参观的是王嘉博士，2000年港大和汕大联合建立这个病毒实验室，她是见证者之一。
管轶办公室的书架上摆着2000年实验室创办时的一张合影。里面有世界卫生组织的代表，有香港大学的Malik Peiries教授和Kennedy Shortridge教授。
管轶，江西宁都人，1983年毕业于江西医学院，任江西医学院附属医院儿科讲师及住院医生。1989年获得中国协和医科大学的儿科硕士。同年进入汕头大学医学院第一附属医院，担任儿科主治医生。从此管轶跟汕头大学结下了不解之缘，至今已经在汕头大学工作30年。
Kennedy Shortridge教授是流感专家，也是管轶在港大攻读微生物学博士研究生时的导师。1993年，香港大学博士生管轶在导师带领下开始从事猪流感与禽流感的进化研究。1997年，他又跟随流感研究专家韦伯斯特（Robert G. Webster）教授在美国圣裘德儿童研究医院从事博士后研究工作。
二十多年后的管轶简历，是一长串的头衔：
管轶是香港大学终身讲座教授和明德教授、汕头大学教授、英国皇家医学院公共卫生院杰出外籍院士、世界卫生组织高致病性禽流感参比实验室联席主任、香港大学新发传染性疾病国家重点实验室主任、教育部病毒学与新发传染病国际合作联合实验室主任、汕头大学•香港大学联合病毒学研究所所长、粤港新发传染病联合实验室主任。
他是SARS冠状病毒及其传染源的发现者、流感病毒研究国际权威，香港特区政府、联合国粮农组织、世界动物卫生组织、世界卫生组织顾问，也是国家科学技术进步奖特等奖（2017）、何梁何利基金科学与技术进步奖、美国国立卫生研究院（NIH）特别贡献奖、香港杰出卫生研究奖、《时代》杂志全球卫生精英人物、“亚洲英雄”等荣誉称号的获得者。
过去二十多年中，管轶领导的研究团队，为病毒学研究和全世界新发传染病控制作出了杰出贡献。
在流感方面：
1）确定了在东南亚、欧洲、非洲地区传播的H5N1流感病毒的所有主要前体和传播途径， 提供了世卫组织提出的大多数大流行前期H5N1疫苗株；
2）开展了H9N2病毒的系统研究，该病毒与H5病毒被视为最可能导致流行病的新流感亚型；
3）确定了家鸭在携带和传播流感病毒中的关键作用；
4）为识别2009年H1N1流行性病毒的出现、演化史和发展作出了重要贡献；
5）揭示了近年出现的H7N9、H10N8流感病毒的发生、传染源、演化过程和可能的传播途径。
在冠状病毒方面：
1）成功确定了SARS冠状病毒及其活禽畜市场的传染源，帮助我国政府成功避免了2004年年初SARS的再次爆发；
2）率先明确了中东呼吸系统综合症（MERS）在沙特阿拉伯的人类感染源头，为疾病防控提供了重要依据；
3）发现穿山甲是除了人类和蝙蝠之外，第三种可感染SARS及新冠样病毒的动物宿主，并指出在这三类冠状病毒间存在着广泛的基因重组现象。
国内很多人知道管轶在SARS期间做出的贡献，但是很少有人知道他在帮助世界其他国家防治传染病所做的工作。每年9月和2月，管轶要到日内瓦参加选定南北半球使用的流感疫苗。他帮助印度建立了全国的禽流感监测网络，还在港大定期帮助印度培训科研人员；帮助孟加拉建立了流感监测体系。
中东呼吸系统综合症（MERS）后，欧美科学家多次到中东寻找病毒起源，都没有结果。疫情爆发两年后，沙特阿卜杜拉国王科技大学邀请管轶前去调查。
“我到达沙特不久就知道病毒来源了，但是我需要攒集足够的标本证据才行。说服沙特人这个病毒是从骆驼来的，很难。骆驼是阿拉伯人的朋友，是运载工具，是食物来源。骆驼跟人类在一起几千年了，它以前为什么不带病，你现在讲他有病？里面还有宗教情感因素。” 管轶回忆说。
9个月的时间，他带着十几位沙特教授，取了1309只活骆驼的标本。沙漠平常温度50多摄氏度，只能在下午五点太阳下山的时候出去采样，又要赶在太阳完全下山之前结束，因为晚上野骆驼有攻击人类的危险。大的骆驼体重达到1吨多，要把活的骆驼放倒在地上，还要在骆驼身上抽血采样，是一件非常不容易的工作。标本运回香港大学新发传染性疾病国家重点实验室检测分析后，证实了骆驼是中东呼吸系统综合症的病毒来源。
2021年4月初，管轶以及上文照片中港大的Malik Peiries教授一起获得加拿大盖尔德纳全球卫生奖（Gairdner Awards），以表彰他们在深入了解亚洲各地新发传染病尤其是人畜流感及严重急性呼吸系统综合征（SARS）、中东呼吸系统综合征（MERS），揭示其爆发源头、提出疫情防控措施和策略等方面做出的重大贡献。
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